První zmínky o Židech v Meziříčí jsou z let 1497 a 1518. K většímu rozvoji osídlení však došlo až po třicetileté válce. Tehdy je znám židovský rychtář, rabín a Židé kupují pozemek na vybudování hřbitova.
V 18. století už tvořili židovští obyvatelé celou jednu třetinu z celkového počtu obyvatel Velkého Meziříčí. Živili se převážně obchodem a to buď drobným, nebo obchodem se lnem ve velkém. Někteří z nich měli také koželužny a klihárny.
Od poloviny 19. století však počet židovského obyvatelstva ve městě postupně klesal a roku 1942 židovská obec zanikla deportací zbývajících Židů do Terezína.
Z původních tří synagog starobylé židovské čtvrti se dochovaly dvě, z nichž goticko-renesanční Stará synagoga byla jednu dobu využívána jako výstavní síň muzea.
Do současnosti se zachoval rovněž židovský hřbitov, který je po předchozí dohodě možno zpřístupnit skupinám zájemců a část typického židovského osídlení s úzkými uličkami a domovními průchody.